La incursión española con sus aliados indígenas a Tenochtitlán y los hechos conocidos como la Noche Triste, así como el regreso a Tlaxcala, fueron acontecimientos que trastocaron de manera definitiva el mundo indígena. Después de la retirada española, Cortés se hospedó en la casa de Maxixcatzin en Ocotelulco y Alvarado en la de Xicohténcatl en Tizatlán, mientras Axayacatzin trataba de convencer en vano a sus coterráneos para aliarse con Cuitláhuac, quien acababa de ser ascendido al trono mexica tras la muerte de Moctezuma.

Los aztecas también trataron de atraerse a los tlaxcaltecas para que juntos derrotaran y expulsaran a los españoles. Ante esas propuestas, Cortés ofreció a los señores de Tlaxcala parte de los territorios por conquistar. La larga enemistad entre naciones indígenas, que no entre dos pueblos de la misma nacionalidad, fue factor decisivo para que los señores de Tlaxcala mantuvieran la alianza con los españoles. Las relaciones entre Cortés y Xicohténcatl Axayacatzin fueron difíciles desde sus primeros contactos. Pocos dirigentes indígenas como él, se dieron cuenta del drama de la conquista. Cuando Cortés estaba en Texcoco para poner sitio a Tenochtitlán, Xicohténcatl dejó el ejército aliado porque contradecía sus convicciones libertarias. Cortés procuró su regreso, pero el orgulloso tlaxcalteca se negó por lo cual, con el apoyo de los señores tlaxcaltecas, lo mandó aprehender y ahorcar.

Entre las doncellas que Xicohténcatl Huehuetl dio a los españoles destacó la bella Tecuilhuatzi, bautizada como doña Luisa y dada por esposa a Pedro de Alvarado, a quien acompañó con 300 guerreros tlaxcaltecas a la conquista de los territorios de Guatemala, El Salvador, Honduras y el Perú.

A la muerte de Xicohténcatl le sucedió en el señorío de Tizatlán, Teuhtipitl Tzelecatzin, quien vivió muy poco, quedando a la cabeza del señorío Motenehuatzin Xicohténcatl.

El 13 de agosto de 1521 cayó la gran Tenochtitlán en manos de los españoles. Las nuevas empresas de conquista y descubrimiento que emprendió Cortés contaron con la ayuda de sus aliados tlaxcaltecas, quienes desde la pequeña Tlaxcala se diseminaron por toda la Nueva España y parte de Centroamérica. La rivalidad y el encono entre Tlaxcala y Tenochtitlán, han sido descritos por el cronista de Tlaxcala, Desiderio Hernández Xochitiotzin, quien comenta que "la noticia de la caída de Tenochtitlán fue trasmitida por correos-corredores al día siguiente al medio día".

Las noticias sobre la caída de Tenochtitlán propiciaron una asamblea en la que los tlaxcaltecas acordaron nombrar como patrona de la nación tlaxcalteca a la Virgen María y "en honor de este acontecimiento llamaron a su improvisada iglesia y más tarde al convento que se construiría en la ciudad de Tlaxcala, de nuestra Señora de la Asunción, para que cuando ésta subiera al cielo, llevara en sus santas y venerables manos, el acto de gracia a su Divino Hijo y éste a su vez, entregara al Eterno Padre, como presente, el derrumbe de la ciudad del demonio que era Tenochtitlán".

Los monumentos que han llegado hasta nuestros días parecerían indicar que los tlaxcaltecas no fueron grandes arquitectos. Sin embargo, debe considerarse que muchas de sus edificaciones fueron destruidas y sus materiales usados para las construcciones civiles y religiosas de la ciudad virreinal. Las ruinas de lo que fueron los altares de Tizatlán, nos muestran una técnica avanzada y un manejo de los colores de muy buen gusto. Diego Muñoz Camargo dice que Tepetícpac fue mudando su nombre de Texcalticpac, a Texcallan y finalmente Tlaxcala. Los viejos cronistas como Bernal Díaz del Castillo y también Hernán Cortés, en sus Cartas de Relación, como otros narradores de la época, llamaron indistintamente ciudad o República a los cuatro cabeceras de la federación tlaxcalteca. Con relación a la ciudad de Tlaxcala, el extremeño escribió que: "era tan grande y de tanta admiración, que era mayor que Granada, y mucho más fuerte, de mayores edificios y de mayor población que aquella al tiempo que se ganó y muy abastecidas de maíz, aves, caza, pescado de los ríos y otras cazas buenas de mantenimiento". Cuenta el conquistador que al mercado principal concurrían diariamente unas treinta mil personas, y que en él había toda clase de víveres, vestidos y calzados, joyas de oro, plata y piedras finas, plumas hermosas, loza muy buena, leñas, carbón, medicinas, barberías y baños". Refiere, en fin, que era tierra de muchos señores e innumerables vasallos con grandes y ricos campos de labranzas. Hernán Cortés confundió la cabecera de Ocotelulco con la ciudad de Tlaxcala.

Llegada de Cortes el 27 de abrl de 1519
Murales Palacio de Gobierno

Acuerdo de paz y recepción de los españoles en el señorío de Tizatlan
Murales Palacio de Gobierno